MENSEN LEGGEN geen eieren. De meeste zoogdieren ook niet. Alleen het vogelbekdier en twee soorten mierenegels broeden hun jongen uit een ei tot leven en geven daarna de borst. Die moedermelk maakt ze tot zoogdieren. De kangoeroes en andere buideldieren houden er een tussenvorm op na, maar verder zijn er alleen (ruim 4.000 soorten) zoogdieren die hun jongen levend baren en dan zogen.

Toch, zo rond 240 miljoen jaar geleden, waren álle zoogdieren eierleggers. Het waren bontbeklede insectenetende wezentjes. Ergens is er een overgang geweest. En die overgang is veroorzaakt door virusinfecties. Voor een groeiend aantal onderzoekers is dat inmiddels een vaststaand feit.

De eierleggers zijn 35 miljoen jaar geleden op drie na uitgestorven. De eerste levendbarenden ontstonden pakweg 100 miljoen jaar geleden, breidden zich uit en vormden nieuwe soorten. Om levende jongen te kunnen baren moet een moederzoogdier een levend jong in haar lichaam verdragen. En dat jong intern voeden. Daarvoor gebruiken zoogdieren een placenta als `intermediair'. Het is een wonderlijk orgaan dat zowel van moeder als van kind is. De placenta kon pas ontstaan na die virusinfecties van miljoenen jaren geleden. Eiwitten die oorspronkelijk van virussen stammen staan aan de basis van de placentavorming bij ieder jong embryo dat zich in de baarmoederwand innestelt.

Een virus is een parasiet die de cel van zijn gastheer moet binnendringen om zelf tot leven te komen, en zich te kunnen vermenigvuldigen. `Een jong embryo lijkt in een aantal opzichten op zo'n parasiet', stelt prof.dr. Luis Villarreal in zijn artikel `Can Viruses Make Us Human?' (Proceedings of the American Philosophical Society, nov. 2003). Villarreal is directeur van het Center for Virus Research van de University of California in Irvine. `Het jonge embryo,' schrijft hij, `moet het weefsel van de moeder binnendringen, moet de stofwisseling van zijn moeder zo manipuleren dat het zichzelf kan voeden en moet aan het afweersysteem van de moeder zien te ontsnappen.' Die kunstjes (binnendringen, stofwisseling overnemen, afweer onderdrukken) moeten virussen ook beheersen om binnen een gastheer tot leven te komen.

infectieziekten

Virussen staan bekend als kwaadaardige ziekteverwekkers. Het influenzavirus doodt jaarlijks wereldwijd tienduizenden mensen, en in sommige jaren miljoenen. Sars ontneemt ons de reislust, zet luchtvaartmaatschappijen op verlies en ontregelt de wereldeconomie. Vogelpest en mond- en klauwzeer decimeren de (pluim)veestapels. Hepatitis is een virusziekte waar je lever kapot van kan gaan. Door het aidsveroorzakende hiv teer je langzaam weg. En virussen doen nog meer dan lastige en soms dodelijke infectieziekten veroorzaken: eenvijfde van alle kankers bij de mens ontstaat door een virusinfectie. Leukemieën, leverkanker en baarmoederhalskanker zijn bekende voorbeelden.

Toch is virusprofessor Villarreal ervan overtuigd dat wij zónder virussen nog steeds eieren zouden leggen. Hij gaat nog verder. Villarreal speculeert dat de evolutie van zoogdieren en vooral die van de Afrikaanse apen, primaten en mens bespoedigd is door infecties van een bepaald type virussen, de retrovirussen (zie kader). Bij vogels en reptielen komt het veel minder voor.

Retrovirussen zijn virussen die tijdens de infectie hun eigen genen tussen de genen van de gastheer plakken. Ze integreren hun DNA in het DNA van de geïnfecteerde cel. Op die manier kunnen virussen levenslang in een gastheer aanwezig zijn, want als een cel deelt, komen de virusgenen ook in de dochtercellen terecht. Zolang de geïnfecteerde cel aan de aandacht van het afweersysteem van de gastheer ontsnapt zit het virus gebakken. Merkt het afweersysteem zo'n geïnfecteerde cel op, dan is de standaardprocedure om niet het virus uit de cel te verwijderen, maar om de hele cel te vernietigen. Een virus dat eenmaal binnen is, ontsnapt het best aan het afweersysteem door zich rustig te houden.

Helemaal zeker is zo'n retrovirus van zijn voortbestaan als hij zich in geslachtscellen van de gastheer weet te vestigen. Dan komen zijn genen ook in sperma en eicellen terecht. En zijn alle lichaamscellen van de nakomeling `geïnfecteerd'. Geïnfecteerd staat hier al tussen aanhalingstekens, want de vraag is onmiddellijk: van wie zijn de virale genen dan? Van het virus of van de gastheer?

Het lijkt een theoretische kwestie, maar dat is het allerminst. Retrovirussen die zich voorgoed in het genoom van zoogdieren nestelen en van ouder op kind overerven zijn niet zeldzaam: de helft van al het menselijk DNA is van oorsprong van retrovirussen afkomstig. In de loop van miljoenen jaren zoogdierevolutie hebben virussen zich honderdduizenden keren in het (uiteindelijk) humane genoom genesteld. Die gesettelde retrovirussen zijn bekend als endogene retrovirusen (ERV), in tegenstelling tot de van buiten komende (exogene), infecterende retrovirussen. De menselijke (humane) ERV's heten HERV's. Een virus dat in dit verhaal een grote rol speelt heet bijvoorbeeld HERV-W; de laatste letter verwijst naar een aminozuur in een bepaald deel van het virale eiwit.

De oudste retrovirussen waarvan de resten nu nog in het menselijk genoom zijn terug te vinden, hebben zich 60 miljoen jaar geleden in het genoom van de geslachtscellen van hun gastheer genesteld. Voor hen was dat de overgang van exogeen naar endogeen retrovirus (ERVs). Het menselijk geslacht is pas twee miljoen jaar oud. Het waren dus de evolutionaire voorlopers van de mens die geïnfecteerd raakten.

Het laatst-bekende blijvend gevestigde retrovirus kwam kwam minder dan 200.000 jaar geleden bij de mens binnen. Waarschijnlijk zelfs veel recenter. Deze HERV-K113 zit dan ook nog niet in alle mensen. Bij krap een derde van de Afrikanen, Aziaten en Polynesiërs zit het nog vrij complete virusgenoom ingebed op chromosoom 19. Bij tweederde van de Afrikanen ontbreekt het virus.

De meeste ERV's in het menselijke genoom zijn rudimenten. Ze zijn herkenbaar door resten van genen, in de loop van miljoenen jaren onwerkzaam geworden door talloze mutaties. Pseudogenen heten zulke, nog slechts vaag op genen lijkende basenvolgorden. Waarschijnlijk zijn van de meeste ooit binnengekomen virusgenomen zelfs alle genen en genruïnes verdwenen. Daarvan resteren alleen de stukken DNA waarin enkele van de vier basen (A, T, C en G) die de genetische code in het genoom bepalen zich in korte volgorden zeer vaak herhalen. Onderzoekers die de basenvolgorde van complete genomen bepalen hebben veel last van die grote gebieden met (bij zoogdieren en vooral bij apen, primaten en de mens) grote stukken repetitief DNA. De volgordebepalende automaten struikelen erover. Nog geen tien procent van het menselijk DNA bestaat uit genen. De vraag was altijd waar die andere 90% vandaan kwam, wat we ermee moesten en welke functie het heeft. Sinds een paar jaar is bekend: ruim de helft komt van virussen. En hoewel het meeste virale DNA inmiddels in verval is, heeft het waarschijnlijk een rol gespeeld bij de betrekkelijk snelle zoogdierevolutie. Hoe groot die rol was, daarover verschillen de deskundigen van mening.

geconserveerd

Sommige virale genen zijn echter nog springlevend en allerminst tot ruïne vervallen. Zij hebben in verwante zoogdiersoorten ongeveer dezelfde basenvolgorde. Het betekent dat ze een belangrijke functie vervullen voor al die diersoorten. Zulke genen heten evolutionair geconserveerd. Inmiddels is bekend dat acht procent van het menselijk DNA bestaat uit duidelijk herkenbare ERV's, met de bijbehorende actieve genen.

Eén van die genen bevat de erfelijke informatie voor het eiwit syncytine. Syncytine wordt gemaakt in de zaadballen van de man. Daar is het ontdekt. Maar het ontstaat in veel grotere hoeveelheid in de placenta van een zwangere vrouw.

Onderzoekers van het Genetics Institute in Cambridge, Massachusetts die syncytine vonden (Nature, 17 febr 2000) zagen de eerste sporen bij een analyse van alle genen die in de zaadbal actief zijn. Ze stelden de basenvolgorde van het gen vast en gingen in de computerdatabanken met gedeponeerde genvolgordes op zoek naar verwante genen. Het gen voor syncytine bleek identiek met het al eerder gevonden gen voor het eiwit van de buitenwand (het envelopeiwit) van het retrovirus HERV-W. De ontdekking van HERV-W was een jaar eerder gepubliceerd. HERV-W is een endogeen virus dat niet alleen in het menselijk genoom voorkomt, zo is inmiddels bekend, maar ook in de genomen van de andere Afrikaanse apen. Daarom is er ook een naam voor de retrovirussen waarin de H van humaan is verdwenen: ERVWE1.

In het menselijk genoom zitten 10 tot 15 kopieën van het syncytinegen, of van genen die daar qua basevolgorde erg veel op lijken. Ze zijn gevonden op de chromosomen 4, 6, 7, 16, 21, 22 en X en verkeren in verschillende staat van verval, of zijn toch nog weer afkomstig van andere ERV's. De syncytine-ontdekkers hielden het er in hun Nature-publicatie in 2000 op dat het syncytine-gen van chromosoom 7 in de placenta actief is.

Syncytine, een eiwit oorspronkelijk afkomstig van een virus, vervult een sleutelrol bij de placentavorming. Het jonge embryo dat na een reis van enkele dagen door de eileider in de baarmoeder arriveert is dan omhuld door een laagje trofoblastcellen. Daarin wordt het syncytinegen actief, zodat er syncytine wordt gesynthetiseerd. Syncytine koppelt trofoblastcellen aan elkaar en laat de gekoppelde cellen fuseren tot monstercellen met meerdere celkernen. Deze gefuseerde reuzencellen vormen de syncytiotrofoblastlaag die zich vervolgens in de bloedvatrijke bekleding van de baarmoeder nestelt.

In de placenta die zich kort daarna gaat ontwikkelen vormt de syncytiotrofoblastlaag steeds de grenslaag tussen weefsel van moeder en kind. Speculaties dat het syncytine-eiwit ook nog een rol speelt bij de onderdrukking van de afweersysteem van de moeder, zodat de cellen van het kind niet worden aangevallen, zijn tot nu toe bevestigd noch ontkracht.

Bij laboratoriumproefjes met celkweken van trofoblastcellen blokkeerden de ontdekkers het fusie-eiwit synctine, waarna er geen syncytiotrofoblastcellen meer ontstonden. Franse onderzoekers hebben met verdere experimenten (ook nog in het lab) meer argumenten aangedragen voor de belangrijke rol van syncytine bij de placentavorming.

placenta

Dat leek doorslaggevend. Maar de afgelopen vijf jaar bleven er bedenkingen. Eén op de 100 à 150 mensen mist beide kopieën van het syncytinegen, maar die mensen zijn toch vruchtbaar. Zij ontwikkelen bij zwangerschap een normale placenta en leggen geen eieren om zich voort te planten. En verder was tot voor kort het syncytinegen alleen bij Afrikaanse apen gevonden. Villarreal, de viroloog van het artikel met de titel `Can Viruses Make Us Human?', had met zijn groep echter al wel een experiment gedaan waarbij de werking van álle envelopeiwitten van ERV's bij muizen werden geblokkeerd: geen nageslacht.

Er zijn nog raadsels genoeg rond de virale eiwitten in de placenta. De fundamentele vraag is hoe de evolutie van eierleggend zoogdier naar levenbarende soort heeft plaatsgevonden. Het aantal wetenschappelijke publicaties over syncytine en verwante eiwitten neemt echter hand over hand toe. Inmiddels (Proceedings of the National Academy of Sciences, 18 jan) zijn er ook fuserende syncytine-eiwitten in de muizenplacenta gevonden. Het zijn er twee. Naar analogie van de inmiddels ontdekte dubbelgangers syncytine-1 en -2 bij de mens zijn ze syncytine-A en -B gedoopt.

De afgelopen paar jaar zijn bij de mens meer dan tien retrovirus-envelopeiwitten gevonden die tijdens de placentavorming en de zwangerschap in de baarmoeder ontstaan, schrijven gynaecologen en pathologen uit Cleveland, Ohio (Placenta, okt 2004) in een recent overzichtsartikel. Zij behandelen er drie in wat meer detail, maar vooral omdat over dat trio op het ogenblik het meest bekend is.

De precieze moleculaire processen tijdens de innesteling en placentavorming door het jonge embryo zijn nog zo goed als onbekend. Het onderzoek is moeilijk door de restricties aan het gebruik voor onderzoek van menselijke embryo's. En doordat de placentavorming bij Afrikaanse apen (waaronder de mens) waarschijnlijk volgens steeds iets andere mechanismen verloopt dan bij muis, rat en grotere proefdieren als hond, geit en varken, zijn de resultaten van proefdieronderzoek moeilijk over te zetten naar de mens. In ieder geval staat syncytine inmiddels niet meer alleen bij evolutiebiologen in de belangstelling. De wetenschappelijke artikelen verschijnen het laatste jaar ook in gynaecologische tijdschriften. De onderzoekers denken dat als syncytine betrokken is bij de gezonde ontwikkeling van de placenta, dat er dan ook wel iets bij placentaziekten aan de hand kan zijn. Men denkt aan een rol bij pre-eclampsie (zwangerschapshypertensie). En neurologen krijgen belangstelling voor syncytine, omdat het eiwit tot expressie komt op de plaatsen waar bij multipele sclerose patiënten de zenuwbanen aangetast zijn. Onderzoekers denken tegenwoordig ook dat de speciale onderdrukking van het afweersysteem in de baarmoeder tijdens de zwangerschap door syncytine en andere retrovirale eiwitten wordt gestuurd. En zelfs dat wellicht een deel van de hormoonproductie die de zwangerschap in stand houdt onder controle van de virale eiwitten staat.

meer onderzoek`Na decennia frustrerend onderzoek aan endogene retrovirale elementen in het menselijke genoom was er nog geen fysiologische rol voor die genen beschreven', schreven de onderzoekers uit Cleveland vorig jaar in hun conclusies. `De onderzoeken aan de HERV's en de trofoblastdifferentiatie hebben daar nu voor gezorgd.' Er is nog veel onderzoek nodig, zijn de obligate slotwoorden.

Dat er restanten van oude virussen in de genomen van dieren en planten liggen was al lang bekend. Dat iedere soort zijn eigen sluimerende en nog intacte virussen in het genoom heeft liggen, is een ontdekking van de laatste tien jaar. Het was de reden om xenotransplantaties (bijvoorbeeld van varkensharten bij de mens) voorlopig te verbieden. Want stel dat een varkensvirus opeens bij mensen een nieuwe ziekte zou kunnen veroorzaken, dan is één hartpatiënt tijdelijk gered, maar de mensheid in het ergste geval verloren.

Het inzicht dat de virussen in het genoom wel eens een belangrijke symbiotische partner kunnen zijn, is pas de afgelopen vijf jaar echt doorgebroken. Hoewel er referenties naar sporadische oudere literatuur opduiken, is het idee van symbiose tussen een meercellig organisme en een daarin gevestigd virus nieuw.